不久黄祖的将领甘宁前来归降，周瑜和吕蒙一起他，因此受到了孙权的重用。
建安十一年（206年），周瑜率孙瑜等讨伐麻、保二屯，斩其首领，俘万余人。江夏太守黄祖遣部将邓龙率数千人进攻柴桑，周瑜率军反击，俘虏了邓龙。
建安十三年（208年）秋天，曹操率军南侵，占领荆州，曹操向孙权进逼。大军压境之际，孙权本意与曹操一战，向下询问计策。然而孙权的大臣们出现了主和、主战两派，重臣谋士张昭和秦松更是支持投降曹操。于是鲁肃劝孙权招回在鄱阳的周瑜。
周瑜回到孙权身边，向孙权分析曹操与孙权两军的胜败关键，先是指出：曹军远途跋涉，疲惫不堪；天气寒冷，马没有草吃；北方人惯习陆战不擅水战，水土不服；马超、韩遂尚在关西，为曹操的后患。既而进一步分析了曹军的实际力量，指出来自中原的曹军不过十五六万，而且所得刘表新降的七八万人，人心并不向曹。孙权感叹道：“曹操想要废汉自立很久了，只是忌讳二袁、吕布、刘表和我罢了。现在只留下我，我和曹操势不两立，你所说的话甚合我意，这是天把你赐给我了！”
孙权最终下定决心，拔剑砍掉桌子一角，说：“再有敢说投降的人，就像这个桌子一样！”
孙权命周瑜及程普等领三万人抗曹，途中在赤壁两军遇上，曹操军因有疾病，又不习水性，初战便败退，曹操引军至江北。周瑜便与刘备军在南岸设营，双方对峙。周瑜部将黄盖建议用火计将曹军打败，周瑜认为可行，命黄盖诈降。曹操果然中计，船舰全被烧毁，曹操北还南郡。
周瑜又与程普进军南郡，和曹仁隔江相持。两军尚未交锋，周瑜先派甘宁前去占据夷陵。曹仁分出一部分兵马包围了甘宁，甘宁向周瑜告急。周瑜采用了吕蒙的计谋，留下凌统守卫后方，率军驰援夷陵，大破曹军于夷陵城下，所杀过半。曹军乘夜逃走，途经木柴堵塞的险路，无奈，骑马者皆弃马徒行。周瑜率兵追赶截击，获得战马三百匹，军威大振。
周瑜率兵屯驻北岸，约定日期大战曹仁。周瑜亲自骑马督战，被飞箭射中右胁，伤势严重，退兵回营。曹仁闻周瑜卧病在床，亲自督帅士兵上阵攻击吴兵。周瑜奋身而起，巡视各营，激励将士杀敌，曹仁只好退走。孙权任命周瑜为偏将军，兼仁南郡太守，并把下隽、汉昌、州陵三个县作为他的奉邑，让他屯兵于江陵。
赤壁之战后，周瑜向孙权献计软禁刘备，直接管理刘备阵营的军队部属，孙权认为曹操在北方仍需牵制，又认为刘备恐怕难以控制，所以没有采纳。
建安十五年（210年），孙权批准了周瑜提出征伐益州的方案，但在周瑜赶回驻地江陵，准备出征的路上时得了重病，最终卒于巴丘（今湖南岳阳），时年三十六岁。孙权听闻哭泣道：“公瑾有王佐之资，然而寿命短促，我还能依赖什么呢？”又亲自穿上丧服为周瑜举哀，感动左右。周瑜的灵柩运回吴郡时，孙权到芜湖亲迎，各项丧葬费用，全由国家支付。孙权称帝后，对公卿说：“如果没有公瑾，我是当不上皇帝的。”
汉献帝兴平二年（195年），周瑜收到了孙策从历阳（今安徽和县）送来的书信，来信邀他共下江东。正在寻找政治出路的周瑜收到书信后，马上率领自己的部曲家兵数千人奔赴历阳。同时，他还带去了大批舟船粮秣。周瑜及江东名士程普、张昭等人协助孙策先后打下秣陵、湖孰、江乘等地，赶走扬州刺史刘繇，占据他的治所曲阿（今江苏丹阳）。十几天的时间，孙策的军队增加二万余人、战马千匹，威震江东。在继续东进之前，孙策把镇守江东要镇丹阳（今江苏南京）的重任委以周瑜。
后来周瑜拒绝袁术册封的将军称号，向袁术提出要到居巢（今安徽桐城南）为长的请求。居巢离长江很近，周瑜的企图是，从居巢顺流而下直奔江东。袁术不知周瑜假途东归的用意，竟满足了周瑜的要求。在居巢，周瑜结识了临淮东城（今安徽定远）的豪族鲁肃。在他的劝说之下，鲁肃放弃东城长的官职，背叛袁术，与周瑜结伴东渡。孙策考虑舒县周氏是庐江的名门望族，派周瑜为督，可以充分利用他的家族的社会影响，以招募人马，延揽人才，扩大力量。
建安四年（199年），孙策与周瑜分率二万余人偷袭皖城。轻取皖城后，周瑜随从孙策在寻阳和沙羡，分别打败回师救皖的刘勋以及赶来救授的黄祖。经过几次大仗，孙策俘获对方部曲士兵三万余人，战船七千余艘，实力大增。通过这次向西用兵，豫章（今江西南昌）、庐陵（今江西吉水西北）一带也尽归江东所有。战争结束后，周瑜以中护军、领江夏太守的职务（孙策授予周瑜这一职务是在取皖城之前）镇守巴丘（今湖南岳阳），防范占据荆州（今湖南、湖北）的刘表东侵。 m.aw~
建安十三年（208年），曹操占领荆州以后，水陆军号称八十万顺势南下，并给孙权下了战书。孙权将书信给部下们看过之后，部下都大惊失色，以张昭为首的官员都劝孙权向曹操投降。当时虽然有鲁肃在场主战，但位卑言轻，无法发挥作用，所以鲁肃让孙权把周瑜召回。
周瑜到后，向孙权分析了当下形势，如今北方尚未完全平定，马超、韩遂还驻兵函谷关以西，是曹操的后患。而曹操舍弃鞍马，改用船舰，与生长在水乡的江东人来决一胜负。现在正是严寒，战马缺乏草料。而且，驱使中原地区的士兵远道跋涉来到江湖地区，不服水土，必然会发生疾疫。这几方面是用兵的大患，而曹操都贸然行事。将军抓住曹操的时机，正在今天。我请求率领精兵数万人，进驻夏口，保证能为将军击破曹操。认为曹操这次来就是来送死的。周瑜的话坚定了孙权抗曹的决心，于是以周瑜为主帅，与刘备联合，火烧赤壁，重创曹操。
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